歴戦の勇将・真田昌幸の前に大敗する
大久保忠員（ただかず）の嫡子として、天文元年（1532）に三河で生まれました。大久保氏は家康の祖父・松平清康の代から家臣として仕えるようになったといわれ、忠世の大久保家はその支流ながら、忠世らの活躍でやがて本家をしのぐようになります。忠世とその弟・忠佐は、徳川十六将の 1人にも選ばれていますので、有能な戦国武将であったことがそのことからも伺えます。
忠世は永禄 6年（1563）、三河一向一揆の際には、家康方について戦功を挙げます。（※この時、本多正信は一揆方について、その後、徳川家を出奔。正信の徳川家復帰を助けたのが、何を隠そう、この忠世であったと言われています。）
元亀3年（1573年）12月の三方ヶ原の戦いにも参陣しますが、徳川軍は大敗。そうして敗戦後、意気消沈する味方を励ます目的で、天野康景とともに武田軍の陣を闇夜の中銃撃して大混乱に陥れ、敵の大将である武田信玄に「さてさて、勝ちてもおそろしき敵かな」と賞賛されたというエピソードも。
天正3年（1575年）、長篠の戦いにおいても弟の忠佐と共に大活躍して、織田信長から「良き膏薬（こうやく）のごとし、敵について離れぬ膏薬侍なり」（「あの者たちはよき膏薬のごとく敵にべったり貼り付いて離れない。この信長の家臣にも、彼らほどの者はいないぞ」）との賞賛を受け、家康からは、長さ 1尺 4寸 5分の法螺貝を与えられました。
天正10年（1582年）6月の本能寺の変後、家康が甲斐・信濃に勢力を広げると、忠世は信州惣奉行として小諸城に在番。
忠世は、家康公に殉じようとした三河武士典型の剛健の士であっただけでなく、無骨一辺倒の武功派家臣の中で、その性格の寛容なことで知られていたと言います。
しかし、天正13年（1585年）の第1次上田合戦には、鳥居元忠・平岩親吉と共に参戦（この時、忠世54歳）。真田昌幸の前に大敗北し、これを最期に忠世の名は戦場に現れることがなくなりました。（※徳川軍の敗戦は、・真田昌幸が戦術に優れた戦国武将であったこと。・徳川軍が寡兵の真田勢に対し数で圧倒したことによる慢心。そしてもうひとつは、・実践経験の乏しい兵卒が多かったこと。などが挙げられます。）
天正18年（1590年）、家康が関東に移ると小田原城に4万5千石を与えられます。そして、文禄3年（1594年）死去、享年63の大往生をとげ、大久保家の家督は嫡男・忠隣（ただちか）が相続しました。
この忠隣の時代、大久保家は改易（家禄の没収。身分を平民に落とすこと。）になっています。理由は諸説ありますが、その内のひとつは、本多正信・正純親子との政局争いとも言われ、正信の徳川帰参を助けた大久保家としてはなんとも皮肉な話ではないでしょうか？（※この他に西国大名と親しく、和平論を唱える可能性のあった忠隣を、家康が遠ざけたとする説など。）
